胰岛素耐受和饮酒是肝脏脂肪变性的主要原因。瑞典Ekstedt等对212例肝功能反复异常的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者随访13年,结果显示,40%肝纤维化进展者的每周饮酒量>140 g,或每月1次大量饮酒(男性饮酒60 g,女性饮酒40 g),而戒酒者和经常少量饮酒患者的肝纤维化并不明显。研究提示,NAFLD肝纤维化进展与每周大量饮酒及每月1次大量饮酒有关。
法国Hezode等的研究纳入311例慢性丙型肝炎患者,分析其流行病案资料、吸嗜大麻及饮酒情况。结果显示,每日吸嗜大麻者的肝组织脂肪变性发生率达30%,非吸嗜大麻者仅占16.3%。脂肪变性与大麻吸嗜量、丙肝病毒(HCV)Ⅲ型、高血糖、肝组织炎症(≥A2)和纤维化程度(≥F2)相关。每日吸嗜大麻量与慢性丙肝脂肪变性的程度相关,也是肝纤维化加重的预测指标。
瑞士Piguet等报告,以脂肪性肝炎易感基因PTEN敲除的小鼠为动物模型,取8周龄的这种小鼠吸入含10%O2的气体为缺氧组,吸入含20%O2的为对照组。结果显示,缺氧组脂肪变性程度显著加重,且肝组织脂肪滴数量和体积显著增加,血清转氨酶、甘油三酯、血糖和胰岛素水平显著升高。Piguet等认为,缺氧加重非酒精性脂肪性肝炎(NASH)并诱发胰岛素耐受。
法国Lerat等报告,表达HCV蛋白的转基因小鼠发生肝脂肪变性并予Triton WR1339处理后,小鼠血清甘油三酯水平显著低于健康小鼠,肝细胞分泌甘油三酯和载脂蛋白APOB水平降低30%,这提示转基因小鼠的极低密度脂蛋白(VLDL)分泌功能障碍。
SREBP是肝组织脂肪酸合成的基本活化因子,ER应激是SREBP-1C活化诱导甘油三酯合成的另一种机制,但转基因小鼠的ER应激指标变化不明显。因此,HCV转基因小鼠肝细胞中甘油三酯聚积不是ER应激所致,而是VLDL分泌障碍的结果。
有关NAFLD和NASH的治疗,意大利Bavonic等通过体外培养实验证实,一种胰高血糖素受体的选择性激动剂exeudin-4激活脂肪酸β-氧化酶基因,降低花生四烯酸等前炎症介质水平,并对抗胰岛素耐受,从而缓解NASH的肝细胞病变。
Omer等使用胰岛素增敏剂二甲双胍(1700 mg/日)和(或)罗格列酮(4 mg/日)治疗64例NAFLD和60例糖代谢异常患者,疗程为52天。结果显示,二甲双胍改善NASH患者肝组织病变显著优于罗格列酮。
KLF6基因多态性(KLF6-ivs-1~27 G>A)与家族性前列腺癌有关。英国Miele等报告,KLF6-ivs-1~27的2种等位基因的NAFLD患者,肝纤维化程度有显著差异,KLF6野生型发生进行性肝纤维化的风险比变异型高2.4倍。结果提示,KLF6-ivs-1~27 G>A等位基因促进慢性损害肝细胞再生,而阻止肝纤维化进展。
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